Si bé és cert que al segle XIX personalitats aïllades reclamaren la independència de Catalunya o dels Països Catalans, no fou fins al segle XX i amb les perspectives que obrí la independència de Cuba que aquest plantejament tingué una mínima difusió. Els separatistes, que era com s’anomenaven els independentistes de l’època, a principis de segle s’aplegaren al voltant d’entitats vinculades a la Unió Catalanista de Domènec Martí i Julià. Concretament a les nacionalment més radicals, com fou el cas de l’Agrupació “Los Segadors” de Sants.
Fou però arran de l’exemple de la lluita irlandesa, i liderat per un personatge del prestigi de Francesc Macià, que el moviment separatista aconseguí una mínima base social i s’organitzà l’any 1919 en el primer partit independentista, la Federació Democràtica Nacionalista (FDN). Tot i que de ben segur ja comptà amb algun afiliat de Sants, la FDN només presentà candidatura electoral per altres districtes i a més no obtingué els resultats esperats. Decebut del model tradicional de partit, Macià apostà l’any 1922 per fundar Estat Català. Naixia amb voluntat de front unitari, acollint fins i tot separatistes afiliats simultàniament a d’altres formacions, i d’organització clandestina i paramilitar, doncs pretenia esdevenir un exèrcit capaç d’alliberar Catalunya de l’ocupació espanyola. La nova aposta de Macià es demostrà clarament 
encertada mesos després, quan el cop d’Estat de Primo de Rivera comportà la persecució de tota mostra de catalanitat i la clausura de totes les entitats i associacions catalanistes. Part dels socis d’aquelles entitats, perdudes les minses possibilitats d’actuació legal, ingressaren al clandestí Estat Català. Fou llavors quan l’organització separatista incrementà significativament la seva militància i implantació territorial, i tingué a Sants almenys un dels seus escamots.
Durant els anys de dictadura els episodis històrics més destacats de l’independentisme es desenvoluparen fora de Sants, com el Complot del Garraf (1925) o els Fets de Prats de Molló (1926), i la lluita clandestina quotidiana dels separatistes locals és difícilment documentable. El març de 1931 però, el Foment Republicà del carrer Cros fou l’escenari on va néixer el darrer projecte organitzatiu de Macià, Esquerra Republicana de Catalunya. A ERC hi confluïren, a més d’Estat Català, diverses organitzacions d’ideologia catalanista i republicana, i en unes poques setmanes esdevingué partit de govern davant de l’incontestable èxit electoral obtingut.
Tot i que el sector separatista es trobava en minoria dins el nou partit, el fet que el seu líder esdevingués el màxim dirigent d’ERC els possibilità la creació d’una sub-organització, les Joventuts d’Esquerra Republicana d’Estat Català (JEREC). Aquestes conservaren una estructura pròpia i impulsaren un bon nombre de Casals d’Estat Català, augmentant la seva influència però perdent crèdit entre les files del separatisme més intransigent. A la renuncia inicial a la República catalana s’hi sumà que les Corts espanyoles fixaren l’any 1932 el caràcter unitari de l’Estat i retallaren fins l’extrem l’Estatut aprovat pels catalans en referèndum, fet que provocà l’aparició de nous partits separatistes. Des de posicions socialment més conservadores es constituí el Partit Nacionalista Català, i des de posicions que ja plantejaven la necessitat de construir un estat socialista independent aparegué el que esdevindria el Partit Català Proletari de Jaume Compte. Tot i aconseguir una mínima implantació a Sants i a part de Catalunya no arribaren a qüestionar l’hegemonia dins del separatisme de les JEREC, capaces de fer desfilar vuit mil dels seus militants uniformats cap a l’estadi de Montjuïc per realitzar-hi un acte esportiu.
Sants tingué novament un paper de primer ordre durant els Fets d’Octubre de 1934, omplint-se els seus carrers de barricades i de centenars de santsencs que sortiren armats a defensar la proclamació de l’Estat català efectuada per Lluís Companys, substitut del difunt Macià al capdavant d’ERC i de la Generalitat. La mala planificació de la revolta, que explica la rapidesa amb que fou sufocada, tingué diversos exemples locals. Tropes provinents de Sants tirotejaren per error un camió de rabassaires que venia seguint la crida a defensar Barcelona, i centenars de voluntaris que venien des del Garraf i el Baix Llobregat, i que ja es trobaven a Can Tunis, foren foragitats a trets per les tropes del castell de Montjuïc.
Els separatistes de les JEREC, que havien vist com la seva influència es reduïa a ERC i al govern amb la mort de Macià, conclogueren arran de la frustrada experiència dels Fets d’Octubre que calia trencar amb ERC i crear una força clarament independentista. Tot i que la decisió d’escindir-se es prengué a inicis de 1935, la conjuntura del Bienni Negre n’impedí l’aplicació fins que la victòria electoral del Front d’Esquerres i del Front Popular normalitzà la vida política. El maig de 1936 la majoria de les joventuts d’ERC acordaven trencar amb aquesta i refundar Estat Català, organització a la que s’integraren també grups menors com Nosaltres Sols o el PNC i que a les poques setmanes hagué d’afrontar la conjuntura que obrí la derrota del cop militar a Catalunya.
Just iniciar-se el procés revolucionari Estat Català establí la seva seu del districte setè al carrer Galileu 40, a l’edifici que temps enrera havia estat la seu de la cooperativa obrera La Flor de Maig. Inaugurà també una seu menor a Hostafrancs, i les dones del partit inauguraren una seu a la Bordeta. Transcorreguts mesos de Guerra Civil, i pocs dies després dels Fets de Maig de 1937, els militants de Sants elegiren el seus nous consell directiu i polític, integrats per Guerau Jané, Emili Boté, Frederic Burgués, Josep Cantarell, Francesc Eroles, Mateu Verdiell, Lluís Nadó, Maria Juan i Cristina Padró.
